Лаборатория молекулярных механизмов иммунитета ИМБ РАН работает на стыке молекулярной иммунологии, генетики, биотехнологии и медицины.
Основные интересы и направления деятельности лаборатории:
- изучение роли цитокинов и запускаемых ими сигнальных каскадов, в контексте воспалительных, аутоиммунных заболеваний и рака на мышиных моделях;
- создание с помощью технологий обратной генетики уникальных модельных организмов для биомедицинских исследований, которые позволяют моделировать такие заболевания человека, а также отрабатывать на этих моделях новые концепции терапии;
- изучение функционального и фенотипического разнообразия миелоидных клеток, а также иммунометаболических изменений макрофагов при воспалении.
Главные научные достижения:
В 90-е годы были получены приоритетные данные по структуре и транскрипционной регуляции трех генов локуса TNF/LT мыши и человека. Затем были созданы уникальные панели нокаутных мышей, позволяющие регулируемо отключать эти гены в выбранных клетках иммунной системы. На основании изучения этих животных моделей получены новые данные о физиологических функциях TNF и LT, как в организме с нормально функционирующей иммунной системой, так и при патологиях, связанных со сверхпродукцией TNF (Рисунок 1).
Рисунок 1. Физиологические и патогенетические функции TNF in vivo
Рисунок 2. Биспецифичные антитела класса MYSTI нейтрализуют и удерживают TNF на поверхности макрофага, ограничивая биодоступность растворимой формы цитокина
Установлено, что при конкретном заболевании только часть функций TNF «болезнетворна», в то время как остальные важны для иммунной защиты. Более того, некоторые болезнетворные функции TNF оказались связаны с конкретным видом клеток-продуцентов, что поддержало идею о новом подходе к анти-цитокиновой терапии, основанной на инженерии биспецифичных антител (Рисунок 2).
Кроме того, изучалась связь этих цитокинов с раком, в частности, в экспериментальной модели химически-индуцированного рака кожи. Было установлено, что гиперэкспрессия LT может приводить к развитию рака печени и инволюции тимуса. Была выяснена роль TNF и LT, производимого В-клетками, в развитии рака и его резистентности к терапии, а также в контроле архитектуры лимфоидных органов. Впервые была описана невырожденная функция растворимого LT, производимого различными клетками иммунной системы, в регуляции иммунного гомеостаза кишечника, в частности, в контроле состава микробиоты, а также в регенерации печени.
Установлены невырожденные функции TNF, продуцируемого Т-лимфоцитами и макрофагами, в контроле инфекций и развитии аутоиммунных заболеваний. Макрофаги, клетки врожденной иммунной системы, играют важную роль не только в регуляции воспаления, но и в поддержании тканевого гомеостаза. Характерная особенность макрофагов заключается в их высокой функциональной пластичности (Рисунок 3). В зависимости от фенотипа и происхождения они могут выполнять как регуляторные свойства, так и способствовать развитию воспаления и усугублять течение заболевания. В частности, была показана их роль в воспалительных, аллергических, метаболических и аутоиммунных заболеваниях. В последние годы сразу несколько задач лаборатории связаны с изучением поляризации и метаболизма макрофагов, что в перспективе может быть использовано в качестве потенциального терапевтического подхода.
Были созданы другие уникальные животные модели для биомедицинских исследований, в частности, мыши с полной и регулируемой инактивацией IL-6 в миелоидных клетках, мыши с гуманизацией TNF и его рецептора, которые позволяют моделировать аутоиммунные и раковые заболевания человека, а также отрабатывать в них новые концепции терапии. В лаборатории также разработаны и испытаны в животных моделях биоинженерные прототипы лекарственных средств нового поколения, основанные на биспецифичных антителах. В 2021 году при непосредственном участии сотрудников лаборатории в ИМБ РАН был реализован проект модульного вивария, на базе которого теперь проводятся основные исследования на генетически-модифицированных мышах.